53. 知识图谱入门与构建¶

白话：就是一句最简单的"谁-怎么样-谁"。

例子：
  (TP53, 抑制, 细胞增殖)        → 基因TP53抑制细胞增殖
  (二甲双胍, 治疗, 2型糖尿病)   → 二甲双胍治疗2型糖尿病
  (BRCA1, 关联, 乳腺癌)         → BRCA1基因和乳腺癌有关联

白话比方：
  本体 = 字典 + 语法书
  - 字典告诉你有哪些"词"可以用（实体类别和关系类别）
  - 语法书告诉你"词"之间怎么组合才合法

  比如：你不能写"TP53 治疗 大肠杆菌"（基因不能"治疗"菌），
  因为本体规定"治疗"关系只能是"药物→疾病"。

白话比方：
  三元组是"知识的内容"，RDF 是"把知识写下来的格式"。
  就像"你好"是内容，JSON/XML/CSV 是把它存下来的格式。

RDF 三元组示例（Turtle 格式）：
  <http://example.org/TP53>  <http://example.org/inhibits>  <http://example.org/CellProliferation> .

  翻译：TP53 抑制 细胞增殖

# 查询所有和2型糖尿病相关的基因
SELECT ?gene ?relation
WHERE {
  ?gene ?relation <http://example.org/T2D> .  # 找所有和T2D有关系的基因
  ?gene a <http://example.org/Gene> .          # 限定类型是基因
}

白话比方：
  SQL 是问关系数据库的话（SELECT * FROM 表 WHERE ...）
  SPARQL 是问知识图谱的话（找出所有和XX有关系的实体）

属性图示例（Cypher 语法）：
  (:Gene {name:"TP53", chromosome:"17"})    ← 节点有属性
  -[:INHIBITS {confidence:0.95}]->           ← 边也有属性
  (:BiologicalProcess {name:"CellProliferation"})

原始数据 → 知识抽取 → 实体识别 → 关系抽取 → 知识融合 → 存储 → 推理/应用
   ↓          ↓          ↓          ↓          ↓        ↓       ↓
 论文/数据库  NLP处理   找出实体   找出关系    去重合并  Neo4j  发现新知识

输入："TP53基因的突变与多种癌症类型密切相关，包括乳腺癌和肺癌。"
输出：
  实体：[TP53, 乳腺癌, 肺癌]
  关系：[(TP53, 关联, 乳腺癌), (TP53, 关联, 肺癌)]

已知：
  (药物A, 靶向, 蛋白质B)
  (蛋白质B, 参与, 通路C)
  (通路C, 关联, 疾病D)

推理：
  → 药物A 可能对 疾病D 有治疗作用（药物重定位/Drug Repurposing）

// 创建基因节点
CREATE (:Gene {name: 'TP53', chromosome: '17p13.1'})

// 创建疾病节点
CREATE (:Disease {name: 'Breast Cancer', icd10: 'C50'})

// 创建关系
MATCH (g:Gene {name: 'TP53'}), (d:Disease {name: 'Breast Cancer'})
CREATE (g)-[:ASSOCIATED_WITH {evidence: 'GWAS', pvalue: 1e-8}]->(d)

// 查询：找出和乳腺癌相关的所有基因
MATCH (g:Gene)-[:ASSOCIATED_WITH]->(d:Disease {name: 'Breast Cancer'})
RETURN g.name, g.chromosome

docker pull neo4j:5-community    # 拉取社区版镜像
docker run -d \
  --name neo4j \
  -p 7474:7474 -p 7687:7687 \   # 7474=Web界面, 7687=Bolt协议
  -e NEO4J_AUTH=neo4j/password \ # 设置用户名密码
  neo4j:5-community
# 浏览器访问 http://localhost:7474 即可看到可视化界面

from py2neo import Graph, Node, Relationship  # 导入核心类

graph = Graph("bolt://localhost:7687", auth=("neo4j", "password"))  # 连接数据库

# 创建节点
gene = Node("Gene", name="TP53", chromosome="17")     # 创建基因节点
disease = Node("Disease", name="Breast Cancer")        # 创建疾病节点

# 创建关系并提交
rel = Relationship(gene, "ASSOCIATED_WITH", disease)   # 创建关系
graph.create(rel)                                       # 写入数据库

文档 → LLM 抽取实体和关系 → 构建知识图谱 → 社区检测（Leiden算法）
                                                     ↓
                              查询 ← 社区摘要 ← 层次化摘要生成

# 安装（需要 Python 3.10+）
pip install graphrag                     # 安装 GraphRAG

# 初始化项目
graphrag init --root ./my_project        # 创建配置文件

# 配置 settings.yaml，填入 LLM API key

# 建立索引（将文档转化为知识图谱）
graphrag index --root ./my_project       # 开始构建图谱

# 查询
graphrag query --root ./my_project \
  --method local \                       # 局部搜索模式
  --query "TP53基因有哪些功能？"          # 你的问题

应用示例：
  查询"2型糖尿病相关的所有基因"
  → DisGeNET 返回 TCF7L2、PPARG、KCNJ11、SLC30A8 等数百个基因
  → 按证据等级（GDA score）排序
  → 结合通路分析，发现主要涉及胰岛素信号通路、糖代谢通路

白话：蛋白质互作网络就是"哪些蛋白质会互相结合/影响"的关系图。
在这个图里：
  - 节点 = 蛋白质
  - 边 = 两个蛋白质之间有物理结合或功能关联
  - 边的权重 = 互作的置信度分数

应用场景 — 药物重定位（Drug Repurposing）：
  已知：药物A → 靶向蛋白质B → 蛋白质B参与通路C → 通路C关联疾病D
  推断：药物A 可能治疗 疾病D

  真实案例：通过知识图谱推理，发现已有药物对 COVID-19 可能有效

构建一个小型知识图谱：
  菌种（如 Akkermansia）→ 产生 → 代谢物（如短链脂肪酸）
  代谢物 → 影响 → 宿主通路（如胰岛素信号通路）
  宿主通路 → 关联 → 疾病（2型糖尿病）
  菌种 → 差异丰度 → 疾病组/健康组

用 NetworkX 或 Neo4j 存储和可视化，面试时展示"我不仅做了统计分析，
还构建了菌群-代谢-疾病的知识图谱来理解机制"。

"""
实操：用 NetworkX 构建一个简单的基因-疾病-药物知识图谱
场景：模拟 2 型糖尿病相关的基因、通路、药物关系网络
"""

import networkx as nx                  # 导入 NetworkX 图分析库
import matplotlib.pyplot as plt        # 导入绑图库
import matplotlib                      # 导入 matplotlib 用于设置中文字体

# ============================================================
# 第一步：创建有向图（关系有方向，如"基因A → 抑制 → 通路B"）
# ============================================================
G = nx.DiGraph()                       # DiGraph = Directed Graph，有向图

# ============================================================
# 第二步：添加节点（实体），每个节点带有属性
# ============================================================
# 基因节点
G.add_node("TCF7L2", type="gene", description="转录因子，T2D最强风险基因")   # 添加基因节点
G.add_node("PPARG", type="gene", description="过氧化物酶体增殖活化受体γ")    # 另一个T2D相关基因
G.add_node("INS", type="gene", description="胰岛素基因")                     # 胰岛素基因
G.add_node("SLC30A8", type="gene", description="锌转运蛋白，影响胰岛素分泌") # 锌转运体基因
G.add_node("KCNJ11", type="gene", description="钾通道基因，调控胰岛素释放") # 钾通道基因

# 疾病节点
G.add_node("T2D", type="disease", description="2型糖尿病")                   # 疾病节点
G.add_node("Obesity", type="disease", description="肥胖症")                  # 肥胖症

# 药物节点
G.add_node("Metformin", type="drug", description="二甲双胍，一线降糖药")     # 二甲双胍
G.add_node("Pioglitazone", type="drug", description="吡格列酮，PPARγ激动剂") # 吡格列酮

# 通路节点
G.add_node("InsulinPathway", type="pathway", description="胰岛素信号通路")   # 胰岛素通路
G.add_node("WntPathway", type="pathway", description="Wnt信号通路")          # Wnt通路

# 菌群节点（结合你的研究方向）
G.add_node("Akkermansia", type="microbe", description="嗜黏蛋白阿克曼菌")   # 有益菌
G.add_node("SCFA", type="metabolite", description="短链脂肪酸")              # 代谢物

# ============================================================
# 第三步：添加边（关系），每条边带有关系类型和权重
# ============================================================
# 基因-疾病关联
G.add_edge("TCF7L2", "T2D", relation="risk_gene_for", weight=0.95)     # TCF7L2是T2D风险基因
G.add_edge("PPARG", "T2D", relation="risk_gene_for", weight=0.88)      # PPARG也是T2D风险基因
G.add_edge("INS", "T2D", relation="risk_gene_for", weight=0.85)        # 胰岛素基因关联T2D
G.add_edge("SLC30A8", "T2D", relation="risk_gene_for", weight=0.80)    # SLC30A8关联T2D
G.add_edge("KCNJ11", "T2D", relation="risk_gene_for", weight=0.82)    # KCNJ11关联T2D
G.add_edge("PPARG", "Obesity", relation="risk_gene_for", weight=0.75)  # PPARG也关联肥胖

# 基因-通路关系
G.add_edge("TCF7L2", "WntPathway", relation="participates_in", weight=0.9)     # TCF7L2参与Wnt通路
G.add_edge("PPARG", "InsulinPathway", relation="regulates", weight=0.85)       # PPARG调控胰岛素通路
G.add_edge("INS", "InsulinPathway", relation="participates_in", weight=0.95)   # 胰岛素参与胰岛素通路

# 药物-基因/通路关系
G.add_edge("Pioglitazone", "PPARG", relation="targets", weight=0.92)           # 吡格列酮靶向PPARG
G.add_edge("Metformin", "InsulinPathway", relation="modulates", weight=0.88)   # 二甲双胍调节胰岛素通路

# 药物-疾病关系
G.add_edge("Metformin", "T2D", relation="treats", weight=0.95)         # 二甲双胍治疗T2D
G.add_edge("Pioglitazone", "T2D", relation="treats", weight=0.80)      # 吡格列酮治疗T2D

# 菌群相关关系
G.add_edge("Akkermansia", "SCFA", relation="produces", weight=0.7)     # Akkermansia产生SCFA
G.add_edge("SCFA", "InsulinPathway", relation="activates", weight=0.6) # SCFA激活胰岛素通路
G.add_edge("Metformin", "Akkermansia", relation="enriches", weight=0.65) # 二甲双胍富集Akkermansia

# ============================================================
# 第四步：图分析——计算节点重要性
# ============================================================
# 度中心性：一个节点连了多少边（越多越重要）
degree_cent = nx.degree_centrality(G)  # 计算每个节点的度中心性

# 介数中心性：一个节点在多少最短路径上（越多说明越是"桥梁"）
betweenness = nx.betweenness_centrality(G)  # 计算介数中心性

# PageRank：类似Google排名，被重要节点连接的节点更重要
pagerank = nx.pagerank(G, weight='weight')  # 计算PageRank值

# 打印分析结果
print("=" * 60)
print("节点重要性排名（按 PageRank）")
print("=" * 60)
sorted_pr = sorted(pagerank.items(), key=lambda x: x[1], reverse=True)  # 按PageRank降序排列
for node, score in sorted_pr:                       # 遍历排序后的结果
    node_type = G.nodes[node].get('type', '?')      # 获取节点类型
    print(f"  {node:18s} (type={node_type:10s})  PageRank={score:.4f}"  # 格式化输出
          f"  Degree={degree_cent[node]:.3f}"        # 度中心性
          f"  Betweenness={betweenness[node]:.3f}")  # 介数中心性

# ============================================================
# 第五步：路径查询——药物如何通过知识图谱关联到疾病
# ============================================================
print("\n" + "=" * 60)
print("路径分析：Akkermansia 如何与 T2D 关联？")
print("=" * 60)

# 查找所有简单路径（不重复经过同一节点）
for path in nx.all_simple_paths(G, "Akkermansia", "T2D", cutoff=4):  # cutoff=最多经过4步
    relations = []                                   # 存储路径上的关系
    for i in range(len(path) - 1):                   # 遍历路径中相邻节点对
        edge_data = G.edges[path[i], path[i+1]]      # 获取边的属性
        relations.append(edge_data.get('relation', '?'))  # 提取关系名
    path_str = ""                                    # 构建可读的路径字符串
    for i, node in enumerate(path):                  # 遍历路径中的节点
        path_str += node                              # 添加节点名
        if i < len(relations):                        # 如果后面还有关系
            path_str += f" --[{relations[i]}]--> "    # 添加关系箭头
    print(f"  路径: {path_str}")                      # 打印完整路径

# ============================================================
# 第六步：可视化
# ============================================================
plt.figure(figsize=(14, 10))                         # 设置画布大小

# 按节点类型分配颜色
color_map = {                                        # 定义颜色映射
    "gene": "#4ECDC4",       # 青绿色 = 基因
    "disease": "#FF6B6B",    # 红色 = 疾病
    "drug": "#45B7D1",       # 蓝色 = 药物
    "pathway": "#96CEB4",    # 绿色 = 通路
    "microbe": "#FFEAA7",    # 黄色 = 微生物
    "metabolite": "#DDA0DD", # 紫色 = 代谢物
}

node_colors = [color_map.get(G.nodes[n].get('type', ''), '#999')  # 根据类型获取颜色
               for n in G.nodes()]                                  # 对每个节点

# 按 PageRank 调整节点大小
node_sizes = [pagerank[n] * 8000 + 500 for n in G.nodes()]  # PageRank越大节点越大

# 布局算法：spring_layout 模拟弹簧力，让图看起来更美观
pos = nx.spring_layout(G, k=2, seed=42)              # k控制节点间距，seed固定布局

# 画边（带箭头）
nx.draw_networkx_edges(G, pos,                        # 画边
                       edge_color='#888888',           # 灰色边
                       arrows=True,                    # 显示箭头
                       arrowsize=15,                   # 箭头大小
                       width=1.5,                      # 线宽
                       alpha=0.6)                      # 透明度

# 画节点
nx.draw_networkx_nodes(G, pos,                         # 画节点
                       node_color=node_colors,          # 节点颜色
                       node_size=node_sizes,            # 节点大小
                       edgecolors='black',              # 节点边框颜色
                       linewidths=1.5)                  # 边框线宽

# 画节点标签
nx.draw_networkx_labels(G, pos, font_size=9, font_weight='bold')  # 节点名称

# 画边标签（关系名）
edge_labels = {(u, v): d['relation']                   # 提取关系名作为边标签
               for u, v, d in G.edges(data=True)}
nx.draw_networkx_edge_labels(G, pos,                    # 画边上的关系标签
                             edge_labels=edge_labels,
                             font_size=7,
                             font_color='#555555')

plt.title("T2D Gene-Disease-Drug Knowledge Graph", fontsize=16, fontweight='bold')  # 标题
plt.legend(handles=[                                    # 添加图例
    plt.Line2D([0], [0], marker='o', color='w', markerfacecolor=c, markersize=12, label=t)
    for t, c in color_map.items()
], loc='upper left', fontsize=10)
plt.axis('off')                                         # 隐藏坐标轴
plt.tight_layout()                                      # 自动调整布局
plt.savefig("t2d_knowledge_graph.png", dpi=150, bbox_inches='tight')  # 保存图片
plt.show()                                              # 显示图形
print("\n图谱已保存为 t2d_knowledge_graph.png")

# ============================================================
# 第七步：导出为 GraphML 格式（可导入 Neo4j / Cytoscape）
# ============================================================
nx.write_graphml(G, "t2d_knowledge_graph.graphml")      # 导出为标准 GraphML 格式
print("图谱数据已导出为 t2d_knowledge_graph.graphml")   # 可以用 Cytoscape 打开可视化

# 激活 conda 环境
conda activate bioinfo                 # 使用你的生信环境

# 安装依赖（如果没装的话）
pip install networkx matplotlib        # NetworkX + 绑图

# 运行脚本
python knowledge_graph_demo.py         # 执行

============================================================
节点重要性排名（按 PageRank）
============================================================
  T2D                (type=disease   )  PageRank=0.1842  Degree=0.538  Betweenness=0.103
  InsulinPathway     (type=pathway   )  PageRank=0.1356  Degree=0.385  Betweenness=0.282
  PPARG              (type=gene      )  PageRank=0.0912  Degree=0.308  Betweenness=0.154
  ...

============================================================
路径分析：Akkermansia 如何与 T2D 关联？
============================================================
  路径: Akkermansia --[produces]--> SCFA --[activates]--> InsulinPathway ...

知识抽取 → 实体识别(NER) → 关系抽取(RE) → 知识融合(对齐+消歧) → 存储(Neo4j) → 推理(GNN/嵌入)

import networkx as nx                         # 导入

G = nx.DiGraph()                              # 创建有向图
G = nx.Graph()                                # 创建无向图

G.add_node("A", type="gene")                  # 添加带属性的节点
G.add_edge("A", "B", relation="inhibits")     # 添加带属性的边

G.nodes()                                     # 所有节点
G.edges(data=True)                            # 所有边（含属性）
G.degree("A")                                 # 节点A的度
G.neighbors("A")                              # 节点A的邻居

nx.degree_centrality(G)                       # 度中心性
nx.betweenness_centrality(G)                  # 介数中心性
nx.pagerank(G)                                # PageRank
nx.shortest_path(G, "A", "B")                 # 最短路径
nx.all_simple_paths(G, "A", "B", cutoff=3)    # 所有简单路径

nx.write_graphml(G, "out.graphml")            # 导出 GraphML
nx.read_graphml("out.graphml")                # 读取 GraphML

CREATE (:Gene {name:'TP53'})                                -- 创建节点
MATCH (g:Gene {name:'TP53'}) RETURN g                       -- 查询节点
MATCH (a)-[r]->(b) RETURN a,r,b LIMIT 10                    -- 查看关系
MATCH p=(a)-[*1..3]->(b) RETURN p                           -- 1到3跳路径查询
MATCH (g:Gene)-[:ASSOCIATED_WITH]->(d:Disease) RETURN g,d   -- 模式匹配