同源重组缺陷 HRD 检测方法¶

# === HRD Score 计算（使用 scarHRD，R 包） ===

# 1. 先用 ASCAT 或 Sequenza 获取等位基因特异性拷贝数
# 需要输入：tumor BAM, normal BAM → segmentation 结果

# 2. 使用 FACETS 生成分段文件（推荐）
# （见 322 肿瘤纯度与倍性估计中的 FACETS 流程）

# === scarHRD 计算 HRD Score ===
library(scarHRD)                       # HRD评分包

# 1. 准备分段数据（来自 ASCAT/Sequenza/FACETS）
# 格式：SampleID, Chromosome, Start, End, nProbes, totalCN, nA, nB
seg <- read.table("segmentation.txt",  # 分段文件
                  header = TRUE)       # 有表头

# 2. 计算 HRD Score
hrd_result <- scar_score(
  seg,                                 # 分段数据
  reference = "grch38",                # 参考基因组版本
  seqz = FALSE                        # 不是Sequenza格式
)

# 3. 查看结果
print(hrd_result)
# 输出包含：
# HRD-LOH: 杂合性丢失数
# Telomeric-AI (TAI): 端粒不平衡数
# LST: 大尺度跳变数
# HRD score: 三者之和

# 4. 判断 HRD 状态
hrd_score <- hrd_result$HRD           # 总分
if (hrd_score >= 42) {                # Myriad阈值
  cat("HRD 阳性 → 考虑 PARP 抑制剂治疗\n")
} else {
  cat("HRD 阴性\n")
}

# === 使用 CHORD 机器学习方法检测 HRD ===
library(CHORD)                         # ML HRD检测

# 1. 准备输入（需要突变和SV数据）
# SNV: VCF 格式
# SV: BEDPE 格式

# 2. 提取突变上下文
contexts <- extractSigsChord(
  vcf.snv = "somatic_snv.vcf",        # SNV VCF
  vcf.indel = "somatic_indel.vcf",    # Indel VCF
  sv.bedpe = "structural_variants.bedpe",  # SV BEDPE
  sample.name = "tumor_sample",       # 样本名
  ref.genome = "BSgenome.Hsapiens.UCSC.hg38"  # 参考基因组
)

# 3. 预测 HRD 状态
chord_result <- chordPredict(
  contexts,                            # 突变上下文
  do.bootstrap = TRUE,                # 自助法估计置信区间
  verbose = TRUE                       # 详细输出
)

print(chord_result)
# 输出：
# p_BRCA1: BRCA1缺陷概率
# p_BRCA2: BRCA2缺陷概率
# p_hrd: HRD总概率
# hr_status: 预测的HR状态

# 可视化 HRD 突变签名（SBS3 与 HRD 高度相关）
import pandas as pd                    # 数据处理

# 突变签名与 HRD 的关系
# SBS3: 同源重组缺陷相关签名（flat，均匀分布）
# ID6: 同源重组缺陷相关的微同源性介导的缺失
# SV 签名: 大片段 tandem duplication (BRCA1), 大片段 deletion (BRCA2)

hrd_signatures = {
    "SBS3": "同源重组缺陷（均匀分布的替换签名）",
    "ID6": "微同源性介导的缺失（>5bp indel）",
    "SV-tandem_dup": "BRCA1缺陷特征（串联重复）",
    "SV-deletion": "BRCA2缺陷特征（大片段缺失）",
}

for sig, desc in hrd_signatures.items():
    print(f"  {sig}: {desc}")

# HRD 检测方法比较
comparison = pd.DataFrame({
    "方法": ["BRCA突变", "HRD Score", "CHORD", "SBS3签名"],
    "数据需求": ["WES/Panel", "SNP array/WES", "WGS", "WGS/WES"],
    "优点": ["直接因果", "FDA批准标准", "无需拷贝数", "直接反映机制"],
    "缺点": ["漏掉BRCAness", "阈值争议", "需要WGS", "需要足够突变数"],
})
print(comparison.to_string(index=False))