345_常染色体显隐性遗传分析¶

# ========== 准备工作：PED家系文件格式 ==========
# PED文件格式：家系ID 个体ID 父亲ID 母亲ID 性别(1男2女) 状态(1正常2患病)
cat << 'EOF' > family.ped
FAM001  CHILD   FATHER  MOTHER  1  2   # 患者儿子
FAM001  FATHER  0       0       1  1   # 父亲（正常）
FAM001  MOTHER  0       0       2  1   # 母亲（正常）
EOF

# 验证PED文件
cat family.ped  # 查看文件内容

# ========== GEMINI：数据库导入与遗传模式查询 ==========

# 安装GEMINI（推荐conda环境）
# conda install -c bioconda gemini

# 将VCF导入GEMINI数据库（含注释）
gemini load \
    -v annotated_family.vcf.gz \   # 注释后的VCF文件
    -t snpEff \                     # 注释工具类型
    -p family.ped \                 # 家系文件
    --cores 8 \                     # 并行线程数
    family.db                       # 输出数据库文件

echo "数据库加载完成"

# ========== GEMINI：不同遗传模式查询 ==========

# 1. 查询常染色体显性（de novo）变异
gemini de_novo \
    --columns "chrom,start,end,ref,alt,gene,impact,aaf_esp_ea" \
    family.db | head -50  # 显示前50条

# 2. 查询常染色体隐性（纯合）变异
gemini autosomal_recessive \
    --columns "chrom,start,end,ref,alt,gene,impact" \
    --filter "aaf_esp_ea < 0.001 and impact_severity != 'LOW'" \
    family.db  # 低频+功能性隐性变异

# 3. 查询复合杂合变异
gemini comp_hets \
    --columns "chrom,start,end,ref,alt,gene,impact" \
    --filter "aaf_esp_ea < 0.001" \
    family.db  # 同一基因两个杂合变异（分别来自双亲）

# 4. 查询X连锁隐性变异
gemini x_linked_recessive \
    --columns "chrom,start,end,ref,alt,gene,impact" \
    family.db  # X染色体隐性模式

# ========== Python：手动实现遗传模式过滤 ==========
import pandas as pd   # 数据处理

def filter_by_inheritance(df, mode='AD'):
    """
    根据遗传模式过滤变异
    df: 包含父/母/患者基因型的DataFrame
    mode: 遗传模式（AD/AR/denovo）
    """
    if mode == 'AD':
        # 常染色体显性：患者杂合，父母之一也杂合（遗传性）
        condition = (
            (df['proband_gt'] == 'het') &          # 患者杂合
            ((df['father_gt'] == 'het') |           # 父亲携带
             (df['mother_gt'] == 'het'))             # 或母亲携带
        )
        return df[condition]

    elif mode == 'denovo':
        # 新生突变：患者有变异，父母均无
        condition = (
            (df['proband_gt'].isin(['het', 'hom_alt'])) &  # 患者有变异
            (df['father_gt'] == 'hom_ref') &                 # 父亲野生型
            (df['mother_gt'] == 'hom_ref')                   # 母亲野生型
        )
        return df[condition]

    elif mode == 'AR':
        # 常染色体隐性：患者纯合，或者需要进一步复合杂合检测
        condition = (
            (df['proband_gt'] == 'hom_alt') &  # 患者纯合变异
            (df['father_gt'] == 'het') &        # 父亲携带者
            (df['mother_gt'] == 'het')           # 母亲携带者
        )
        return df[condition]

    else:
        raise ValueError(f"不支持的遗传模式: {mode}")

# 使用示例
# variants_AD = filter_by_inheritance(df_variants, 'AD')
# variants_denovo = filter_by_inheritance(df_variants, 'denovo')
# print(f"AD候选: {len(variants_AD)}, de novo: {len(variants_denovo)}")

# ========== R：遗传模式统计与可视化 ==========
library(ggplot2)   # 可视化
library(dplyr)     # 数据处理

# 读取筛选结果
results <- read.table("gemini_results.tsv", 
                      sep="\t", header=TRUE, stringsAsFactors=FALSE)

# 按遗传模式统计候选变异数量
mode_counts <- results %>%
    group_by(inheritance_mode) %>%           # 按遗传模式分组
    summarise(n_variants = n()) %>%          # 统计数量
    arrange(desc(n_variants))                # 降序排列

# 绘制遗传模式分布条形图
ggplot(mode_counts, aes(x=inheritance_mode, y=n_variants, fill=inheritance_mode)) +
    geom_bar(stat="identity") +              # 柱状图
    labs(title="候选变异遗传模式分布",
         x="遗传模式", y="变异数量") +       # 标签
    theme_bw() +                             # 白色背景主题
    theme(legend.position="none")            # 不显示图例

ggsave("inheritance_distribution.pdf", width=6, height=4)  # 保存图片