756. 种系变异vs体细胞变异¶
一句话概述：种系变异是从父母遗传来的"出厂设置"，存在于全身所有细胞；体细胞变异是后天获得的"使用磨损"，只在部分细胞中存在——理解两者的区别是癌症基因组学的基础。
核心知识点速查表¶
| 特性 | 种系变异(Germline) | 体细胞变异(Somatic) |
|---|---|---|
| 来源 | 遗传自父母 | 后天获得 |
| 分布 | 全身所有细胞 | 只在特定细胞/组织 |
| VAF | ~50%(杂合)或100%(纯合) | 通常<50%，变化大 |
| 检测方法 | HaplotypeCaller | Mutect2/Strelka2 |
| 临床意义 | 遗传病/易感性 | 驱动突变/耐药 |
| 数据库 | ClinVar, gnomAD | COSMIC, cBioPortal |
| 是否需要对照 | 不一定 | 必须(tumor-normal配对) |
一、区分方法¶
# 1. 用配对样本区分
# 正常样本中存在 → 种系变异
# 只在肿瘤中存在 → 体细胞变异
# 2. 用人群频率辅助判断
# gnomAD AF > 0.01 → 很可能是种系变异（常见多态性）
# gnomAD AF = 0 且只在肿瘤中 → 可能是体细胞变异
# 3. 用VAF判断
# VAF ≈ 0.5 → 杂合种系变异
# VAF ≈ 1.0 → 纯合种系变异
# VAF = 0.1-0.4 → 可能是体细胞变异（取决于肿瘤纯度和拷贝数）
二、面试高频问题¶
Q1: 为什么体细胞变异检测需要正常对照？¶
A: 因为每个人都有大量的种系变异（~400万SNV），如果没有对照，无法区分哪些变异是遗传来的、哪些是肿瘤特有的。对照可以是同一病人的血液/癌旁组织。
Q2: 肿瘤纯度如何影响体细胞变异检测？¶
A: 纯度低意味着肿瘤细胞被正常细胞"稀释"。例如纯度50%、杂合突变的VAF只有25%，纯度20%时VAF只有10%。低VAF突变更难检测，需要更高测序深度。
Q3: 嵌合变异(Mosaic)是什么？¶
A: 介于种系和体细胞之间——发生在早期胚胎发育中，存在于部分但不是全部体细胞中。VAF通常在10-40%之间，比种系低但分布更广泛。
三、速查表¶
# 种系变异检测
gatk HaplotypeCaller -R ref.fa -I sample.bam -O germline.g.vcf.gz -ERC GVCF
# 体细胞变异检测
gatk Mutect2 -R ref.fa -I tumor.bam -I normal.bam -normal N -O somatic.vcf.gz
# 种系数据库: ClinVar, gnomAD, OMIM
# 体细胞数据库: COSMIC, OncoKB, cBioPortal
# VAF参考值:
# 种系杂合: ~50% 种系纯合: ~100%
# 体细胞(克隆): 纯度×50% 体细胞(亚克隆): <纯度×50%